美国FDA对血管内导管的相关性能要求简述

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一、美国FDA对血管内导管性能的一般技术要求

(一)对导管性能的技术要求

在物理性能要求方面,美国FDA指南文件包括九方面的要求,即管体拉伸强度、管体和导管座连接部分连接强度、导管刚性、导管尖端和管体的连接强度、导管伸长率、导管座泄漏、导管正压涨破力(导管内正压)、导管塌陷力(导管内负压)和导管弯曲疲劳耐受性。与YY 0285相比,FDA对血管内导管增加了六个方面的附加性能要求,即管体刚性、导管伸长率、导管爆裂力、导管塌陷力、 导管弯曲疲劳耐受性以及导管尖端和管体的连接强度。

FDA附加的上述性能要求与产品的原材料、生产加工过程以及临床使用息息相关。譬如管体刚性,导管过硬可能会导致血管壁的机械损伤和破坏,从而促进血栓的形成并诱发相关的并发症,因此部分导管要求导管尖端刚性较小,而后端刚性较大(先进入血管端较软,以避免对血管及其他组织的损伤;后端刚性较大以产生较大的扭矩利于操作)。导管伸长率是指在拉力作用下,导管的伸长量占原来长度的百分率,伸长率大且弹性恢复率大,表明导管材料的变形适应性较好。若导管伸长率过大可能易导致管腔变小从而影响流量,同时还会影响导管插入深度的判断,而伸长率过小则表示材料分子柔顺性差,会影响导管的形态记忆,换言之导管容易打折。特别是对于外周中心静脉导管而言,由于该类导管进入人体较深,长度大于其它血管内导管,伸长率指标尤为重要。

血管造影导管和其它一些给药导管,由于要输送造影剂和药物,有时需要在较短的时间内高压注入一定量的药物,会要求导管有一定的耐高压能力,这就要求导管有一定的正压涨破力。导管正压涨破力指标直接关系到导管壁的强度,对于快速大量输注,尤其是用小型注射器在导管内注射液体具有重要的临床意义。导管塌陷力是要求导管在一定负压条件下不塌陷,保证临床抽吸血液时导管保持畅通,这对于高流量血管内导管如血液透析导管特别重要。为保证产品上述性能,部分生产企业在管身内加入加强丝,一方面增强正压耐受性,除使管壁更薄,管腔更小以外,又具有了较强的径向支撑强度,保持了良好的管腔通畅性。由于部分导管留置人体时间较长,医务人员需要反复利用导管进行临床操作,导管势必会被多次弯曲,且导管不同部分被弯曲程度也不一样,因此弯曲疲劳耐受性也是导管临床使用的重要保障。

对于化学性能要求,YY 0285未做具体规定,目前国内大部分企业均参考输液器具相关国家、行业标准制定,一般包括重金属含量、还原物质、蒸发残渣、酸碱度等。鉴于输液器具原材料使用及生产工艺发展较成熟,上述指标的制定有其科学性及合理性。然而对于不断发展的血管内导管,尤其对于采用新材料、新工艺的产品,若化学性能仅限于上述几点,就显得针对性不强,比较笼统,尤其是对于增塑剂、润滑剂等含量较少物质浸出的检测,用上述指标很难完全把握。美国FDA对产品的化学性能要求主要分为三个方面:

1.明确产品整个生产过程所用到的所有原材料,包括抗菌剂、增塑剂、助剂、着色剂、不透射线添加剂、颜料等;对抗菌或抗血栓导管,应明确其详细的合成工艺(如涂覆、浸渍等)及与其他管体材料的兼容性。

2.所有成分,尤其是与人体接触成分应具有较长的临床应用史,或具有良好的生物相容性;明确所有添加剂成分的稳定性,即不会产生其他有害成分。

3.化学添加剂成分的析出应有限量要求及相对应的检测方法。

美国FDA对化学性能的要求主要针对产品的原材料及各种辅料,要求导管生产商或者进口商提供原材料和辅料符合安全性要求的相关资料。

关于生物性能要求,美国FDA建议参考ISO 10993生物相容性系列标准,该标准与GB/T 16886相差无几。血管内导管作为与循环血液接触的外部接入器械,目前生物学评价项目主要包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、全身毒性、血液相容性、遗传毒性等。目前,ISO 10993的最新版本对植入试验和血液相容性部分的补体试验也有要求。

(二)对附件性能的技术要求

血管内导管的使用需要穿刺针、导丝等相关组件配合才能完成,为了方便医务人员使用,目前市场上大部分生产商都按临床需要将有关组件打包,美国FDA称之为Kit。目前国内对这种形式的导管包尚没有统一的标准和指导性文件,企业在注册申报时常常难以把握。有鉴于此,特将美国FDA对Kit的评审要求做一简介。

1.明确Kit内所有的组件,若Kit内的组件含有药物或者生物制剂,可能需要按照药械组合产品进行审评;

2.明确Kit内的组件是否属于已上市产品,对于未上市组件须提供产品符上市要求的相关资料,FDA将对这些组件进行单独的评审;

3.进一步明确组件是经灭菌后的成品还是未经灭菌的半成品,若组件需要重新包装和/或再加工例如灭菌,则需重新做相关测试、确认和验证;

4.最后对Kit进行整体评估,确认其安全有效性。

目前国内血管内导管包的审评基本上是参照上述原则,对于有医疗器械注册证的组件,需要提供有效的注册产品标准编号或相关技术性能要求;对于尚未获得上市许可的组件,需要提供相关的性能要求及注册检测验证报告;若导管包内含有药品或生物制品,需提供其有效上市证明文件,并按药械结合产品进行审评。

二、FDA对抗感染/抗血栓导管的一般技术要求

减少CRBSI,提高管体的生物相容性在临床实践中具有重要意义,这也是抗感染和抗血栓导管成为研究焦点和难点的主要原因,然而,因其作用机理复杂,发展时间较短,对抗感染和抗血栓导管的安全性及有效性评价尤应慎重。美国FDA对上述产品的要求主要有以下几个方面:

1.明确在产品中添加的抗感染/抗血栓成分和作用机理,且该成分须与其预期功能密切相关;提供该添加剂成分的代谢及排泄途径。

2.提供添加物是否影响器械性能结构的相关验证资料。

3.添加剂剂量的确定依据,包括不同剂量产品有效性及毒性对比、所选剂量不会产生毒性的相关数据。

4.体外性能检测相关数据,包括抗菌谱、最低抑菌浓度、释放动力学曲线等;对于抗感染导管,应提供详细的微生物学试验程序。

5.体内性能检测数据。应包括抗菌谱、对临床常见微生物的灭活效果,同时应明确所选微生物的临床感染率。

6.货架有效期内产品稳定性验证数据(包括贮存及不良运输条件的影响)。

7.对于抗菌导管的临床评价,应包括随机、平行对照临床研究。

8.对于外周血管导管,应提供有效时间大于72小时的相关验证数据。

目前国内类似产品的开发,往往偏重于终产品有效性相关技术指标的制定,而忽视安全性相关技术指标的研究,对原材料、生产工艺、有效期验证等方面的内容涉及甚少。美国FDA不仅对原材料、生产工艺有明确的要求,对产品可能存在的安全风险都有详细的考虑。譬如FDA要求申报单位提供明确的抗菌谱,就是考虑到抗菌物质可能会影响人体正常菌落群以及由此产生的安全风险。鉴于目前含抗生素血管内导管的效果还有争议,建议相关单位开发此类产品时一定要做好基础研究。(综合业务处供稿)

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